Parâmetros toxicológicos

A psilocibina não é qualificada como uma substância altamente tóxica, bastando para tal comparar o seu LD50 com o de outras substâncias alucinogénicas. Como já foi mencionado, a psiloc ibina tem um LD50 de 280mg/kg, enquanto o LD50 do LSD e da THC (princípio ativo da cannabis) são 30mg/kg e 42mg/kg respetivamente. Além disso, considerando a morte como o ponto final da intoxicação, a psilocibina é um dos alucinógenos menos tóxicos. [1]

De seguida decorre a fase II ou reacções de conjugação as quais ocorrem mais rapidamente que as reacções de fase I. Estas reações envolvem a adição de compostos endógenos (glutationa, aminoácidos, sulfato). Com exceção da acetilação e da metilação, a conjugação torna a molécula inicial mais polar e hidrofilica facilitando a sua excreção e desta forma tornando-a menos susceptível de exercer o seu efeito tóxico.

A maioria das enzimas de conjugação estão localizadas no citosol, exceto a UDP-glucuronosiltransferase (UGT), que constitui uma enzima microssomal e que se encontra, predominantemente, no retículo endoplasmático do fígado e de outros tecidos (como por exemplo do rim, trato gastrointestinal, pulmões, prostata, glândulas mamárias, pele, cérebro, baço, e mucosa nasal). [4]

...da Psilocibina

Reação de Glucuronidação

Metabolismo da psilocina

(Os sintomas de intoxicação começam mais frequentemente após 20 a 30 min. da ingestão, atingindo o seu pico em 2h e decaindo nas 3 e 4h subsequentes. Os efeitos persistem até 8h depois, quando a maioria dos metabolitos é excretada).

Influência da clivagem do glucuronido sobre os níveis de Psilocibina em amostras de urina, de um voluntário a quem foi administrado 10mg de psilocibina. Foi medida a concentração de PI nas amostras após colheita e após a adição de beta-glucuronidase. PI: Psilocina.

Metabolismo e toxicidade...

Os efeitos farmacológicos e tóxicos dos xenobióticos dependem do genótipo e fenótipo de cada indivíduo. O polimorfismo de genes que codificam para recetores, transportadores ou enzimas está diretamente relacionado com a farmaco e toxicodinâmica bem como com as propriedades farmaco e toxicocinéticas dos xenobióticos.

Assim, para a avaliação ou previsão de todas estas variações, e para determinar qual a probabilidade de um indivíduo apresentar efeitos sintomáticos derivados da metabolização de um determinado composto, é importante conhecer quais as enzimas e as suas isoformas envolvidas nos diferentes passos metabólicos. [1]

Excreção

Análises diretas, em urinas, como a Cromatografia Líquida associada à Espetrometria de Massa (LC-MS) demonstram que a psilocina (PI) é diretamente eliminada a nível renal, em mais de 80%, sob a forma de um conjugado, Psilocina-O-glucuronido. [2],[3]. Foi demonstrado, por exemplo, que 5h após a sua ingestão, são detetadas, no soro, 71ng/ml de psilocina total e 13.3ng/ml de psilocina livre. [1]

Em vários estudos têm sido analisados os valores de PI na urina e no soro de consumidores de "cogumelos mágicos" e em voluntários saudáveis, antes e depois de adicionarem às amostras β-glucuronidase. Num desses estudos, na análise da urina não tratada foram encontrados 0,23 mg PI/l, enquanto que na urina à qual foi adicionada a enzima foram detetados 1,76 mg PI/l. As concentrações correspondentes à PI no soro foram de 0,052 mg/l (total) e 0,018 mg/l (não conjugada), respetivamente. Destes resultados se depreende, claramente, que a β-glucuronidase impede a formação do conjugado que é excretado em maior quantidade. [3]

Psilocibina

Bibliografia

[1] Maurer, HH; Meyer, MR. Absorption, distribution, metabolism and excretion pharmacogenomics of drugs of abuse. Pharmacogenomics. (2011). 12 (2): 215

[2] Manevski et al. Glucuronidation of Psilocin and 4-Hydroxyindole by the Human UDP-Glucuronosyltransferases. The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics; (2010). 38 (3):386–395

[3] Hasler et al. Renal excretion profiles of psilocin following oral administration of psilocybin: a controlled study in man. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. (2002). 30 (2): 331–339

[4] Guillemette, C. Pharmacogenomics of human UDPglucuronosyltransferase enzymes. The Pharmacogenomics Journal. (2003). 3 (3):136–158

Após a sua ingestão a psilocibina é rapidamente desfosforilada por fosfatases alcalinas e esterases inespecíficas presentes na mucosa intestinal, ao seu metabolito ativo, a psilocina. A psilocina pode ser encontrada no sangue e apresenta a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. Assim sendo, verifica-se a sua presença no cérebro apresentando-se em maiores quantidades no neocórtex, hipocampo, sistema motor extra piramidal e na formação reticular. [1]

Uma vez presente a nível cerebral a psilocina atua como agonista nos recetores 5-HT2A, sendo responsável pelos efeitos sintomáticos da psilocibina.

Biodisponibilidade

A psilocina sofre metabolização oxidativa, a nível hepático, transformando-se em 4-hidroxindol-3-acetaldeído e, subsequentemente, em ácido 4-hidroxindol-3-acético e 4-hidroxitriptofol (fase I). [2]

Reações de fase I e II

• UGTs

A familia das UDP-glucuroniltransferases (UGTs) catalisam a glucuronidação do grupo glicosilo de um açúcar dos nucleótidos, a um composto aceitador (aglicona) com um grupo nucleofílico funcional de oxigénio (por exemplo, grupos de ácido carboxílico ou hidroxilo), azoto (por exemplo, aminas), enxofre (por exemplo, tióis), e de carbono, com a formação de um produto beta-D-glucuronido.

Até ao momento foram então descritos 35 produtos derivados de genes diferentes, a partir de espécies distintas. Assim, as UGTs estão divididas em duas subfamílias distintas: UGT1 e UGT2, que por sua vez se dividem em subtipos. [4]

No contexto da metabolização da psilocina, em ensaios in vitro, a UGT1A10 é a enzima mais ativa na sua glucuronidação. No entanto, a UGT1A9 por ser mais expressa no fígado, é considerada, na realidade, a responsável pela maior parte da glucuronidação desta substância, no Homem.[2]

As técnicas utilizadas para o doseamento destes valores e determinação da presença de Psilocina têm vindo a ser desenvolvidas, sendo que para a análise forense o método mais utilizado é a Cromatografia Gasosa associada à Espetrometria de Massa (GC-MS). [3]