Mecanismo de ação | toxicologia-

Serotonina e os seus recetores

A serotonina (5-hidroxitriptamina ou 5-HT) é uma monoamina ubíqua que atua como um neurotransmissor em sinapses de células nervosas e foi descoberta em 1948 numa amostra de soro de bovino. [1]

Esta molecula é importante pois apresenta funções no controlo da libertação de algumas hormonas e na regulação do ritmo circadiano do sono e do apetite, estando a sua desregulação diretamente relacionada com determinadas patologias do SNC, como a depressão.

Para além de presente nas terminações nervosas, a 5-HT foi encontrada nos corpos neuronais, nas células enterocromafins do estômago e nas plaquetas. A sua síntese começa com a hidroxilação de um aminoácido (aa) essencial, o L-triptofano, que é transportado através da barreira hematoencefálica para o cérebro onde é transformado em 5-hidroxitriptofano pela enzima Triptofano Hidroxilase (passo limitante da síntese de 5-HT), seguindo-se então uma descarboxilação mediada pela Descarboxilase.[1]

O alvo...

Síntese de Serotonina (5-HT) a partir de Triptofano.

Os recetores de 5-HT encontram-se expressos tanto nos tecidos centrais como periféricos, sendo que as principais regiões do cérebro que os apresentam são o bolbo olfatório, o nucleus accumbens, claustrum, tubérculo olfatório, nucleus facial e, em maior densidade, o cortéx cerebral. [2]

Atualmente reconhece-se que a serotonina atua em sete recetores de serotonina (5-HT) e 14 subtipos diferentes. Tendo o sistema de classificação atual sido estabelecido com base na enorme diversidade de conhecimentos adquiridos durante a revolução da biologia molecular entre os anos 80 e 90, bem como no desenvolvimento de novas técnicas de sequenciação. [3]

Tabela1. Famílias de recetores de 5-HT

IP3: inositol trifosfato; DAG: diacilglicerol; AMPc: adenosina monofosfato ciclica.

Psilocibina e os recetores de 5-HT

Devido à semelhança estrutural entre as moléculas da psilocibina e da 5-HT, o referido alucinogénico atua como agonista nos recetores 5-HT. Deste modo, os efeitos provocados pela psilocibina estão correlacionados, principalmente, com a estimulação destes recetores, mais precisamente do subtipo 5-HT2A para o qual a psilocibina apresenta maior afinidade.

Tanto os recetores 5-HT2A como os recetores da NA, quando estimulados aumentam a libertação de glutamato (GLU), que por ser um aminoácido excitatório apresenta uma ação também ela excitatória. [3] Em contrapartida os recetores de dopamina D1/D2 são responsáveis pela diminuição do GLU extracelular, sendo que a sua atividade é diminuida na presença de alucinogénios. [5]

Este balanço é importante já que, no seu todo, os efeitos da psilocibina são considerados maioritariamente de caráter excitatório, evidenciando a maior importância dos recetores 5-HT2A.

No entanto, foi demonstrado ser necessária a formação de um complexo entre os recetores 5-HT2A e os recetores metabotrópicos do glutamato II (mGLUT2) para decorrerem efeitos alucinogénicos aquando da presença de psilocibina, sendo que ambos são co-expressos nas mesmas populações de neurónios corticais. Isto foi demonstrado em estudos com ratinhos em que a via de sinalização por recetores mGLUT2 foi interrompida, e nos quais não foram observados os efeitos celulares e comportamentais normalmente provocados pela psilocibina. [6]

Representação das moléculas de psilocibina, psilocina e serotonina com destaque das suas semelhanças estruturais.

Diagrama esquemático representando as vias ascendentes de 5-HT (a partir do núcleo da rafe) e de NA (a partir do locus coeruleus) de uma célula da camada V piramidal do neocórtex.

A 5-HT, atua através de recetores 5-HT2A, induzindo a libertação de GLU num terminal do nervo excitatório; em menor grau, a NA, atuando através de recetores A1, também induz libertação de GLU. Também estão demonstrados moduladores inibitórios do 5-HT2A e, assim, a diminuição da libertação de GLU, como recetores metabotrópicos do grupo II e III do glutamato (mGluR II / III). Além disso,os efeitos excitatórios (5-HT2A e A1) e inibitórios (5-HT1A) pós-sinápticos da 5-HT e NE também estão demonstrados.

Representação esquemática do recetor de serotonina

Imagens de tomografia com emissão de pósitron com 18-fluorodeoxiglicose (FDG-PET) durante a execução de uma tarefa de repetição de palavras em indivíduos submetidos a placebo e outros submetidos a psilocibina.

No caso de indivíduos sob o efeito da psilocibina verifica-se uma diminuição da atividade talâmica. [4]

Psilocibina

Bibliografia

[1] Pytliak, M; Vargová, V; Mechírová, V; Felsoci, M. Serotonin Receptors – From Molecular Biology to Clinical Applications.Physiological Research. (2011). 60 (1):15-25

[2] Aghajanian, GK; Marek, GJ. Serotonin and Hallucinogens. Neuropsychopharmacology. (1999). 21 (2S): 16S-23S

[3] Fantegrossi, WA; Murnane, KS; Reissig, CJ. The behavioral pharmacology of hallucinogens. Biochemical pharmacology. (2008) .75 (1):17– 33

[4] Gouzoulis-Mayfrank et al. Neurometabolic Effects of Psilocybin, 3,4-Methylenedioxyethylamphetamine (MDE) and d-Methamphetamine in Healthy Volunteers A Double-Blind, Placebo-Controlled PET Study with [18F]FDG. Neuropsychopharmacology. (1999). 20 (6): 565-581

[5] Lambe EK; Aghajanian, GK. Prefrontal cortical network activity: opposite effects of psychedelic hallucinogens and D1/D5 dopamine receptor activation. Neuroscience. (2007). 145(3):900–10

[6] Moreno et al. Metabotropic glutamate mGlu2 receptor is necessary for the pharmacological and behavioral effects induced by hallucinogenic 5-HT2A receptor agonists. Neuroscience Letters. (2011). 493 (3): 76–79

Psilocibina e outros recetores

Ao contrário de outros alucinogénicos, a psilocibina também atua, em doses elevadas nos recetores de noradrenalina (NA) e, com menor afinidade ou indiretamente, nos recetores de dopamina (DO).